API-Drug Peptide Linaclotide: 'n Pil vir dermverligting en troos

Linaklotied is 'n sikliese peptied wat uit 14 aminosure bestaan, waarvan drie sisteïene is wat disulfiedbindings vorm.Linaklotied is struktureel verwant aan die endogene peptiede guanilin en uroguanylin, wat natuurlike ligande van die guanilaat siklase C (GC-C) reseptor is.Die GC-C reseptor word uitgedruk op die luminale oppervlak van die derm-epiteelselle, waar dit vloeistofafskeiding en dermmotiliteit reguleer.Linaklotied bind aan die GC-C reseptor met hoë affiniteit en spesifisiteit, en aktiveer dit deur die intrasellulêre vlakke van sikliese guanosienmonofosfaat (cGMP) te verhoog.cGMP is 'n tweede boodskapper wat verskeie sellulêre reaksies bemiddel, soos chloried- en bikarbonaatafskeiding, gladdespierverslapping en pynmodulasie.Linaklotied werk plaaslik in die spysverteringskanaal, en dring nie die bloed-breinversperring binne of beïnvloed die sentrale senuweestelsel nie.Linaklotied produseer ook 'n aktiewe metaboliet, MM-419447, wat soortgelyke farmakologiese eienskappe as linaklotied het.Beide linaklotied en sy metaboliet is bestand teen proteolitiese afbraak deur intestinale ensieme, en word hoofsaaklik onveranderd in die ontlasting uitgeskei (MacDonald et al., Drugs, 2017).

Deur die GC-C-reseptor te aktiveer, verhoog linaklotied die afskeiding van vloeistof in die dermlumen, wat die stoelgang versag en dermbewegings vergemaklik.Linaklotied verminder ook die viscerale hipersensitiwiteit en inflammasie wat geassosieer word met prikkelbare derm-sindroom (IBS) en ander gastro-intestinale afwykings.Linaklotied moduleer die aktiwiteit van die enteriese senuweestelsel en die kolon nociceptors, wat sensoriese neurone is wat pynseine van die ingewande na die brein oordra.Linaklotied verminder die uitdrukking van pynverwante gene, soos stof P en kalsitoniengeenverwante peptied (CGRP), en verhoog die uitdrukking van opioïedreseptore, wat analgesie bemiddel.Linaklotied verminder ook die vrystelling van pro-inflammatoriese sitokiene, soos interleukien-1 beta (IL-1β) en tumor nekrose faktor alfa (TNF-α), en verhoog die vrystelling van anti-inflammatoriese sitokiene, soos interleukien-10 (IL) -10) en transformerende groeifaktor beta (TGF-β).Hierdie effekte van linaklotied verbeter die simptome van hardlywigheid en abdominale pyn by pasiënte met IBS of chroniese hardlywigheid (Lembo et al., The American Journal of Gastroenterology, 2018).

Daar is getoon dat linaclotide effektief is en goed verdra word in verskeie kliniese proewe waarby pasiënte met CC of IBS-C betrokke is.In hierdie proewe het linaklotied dermgewoontes verbeter, soos stoelgangfrekwensie, konsekwentheid en volledigheid;verminderde abdominale pyn en ongemak;en verbeterde lewenskwaliteit en pasiënttevredenheid.Linaclotide het ook 'n gunstige veiligheidsprofiel getoon, met diarree as die mees algemene nadelige gebeurtenis.Die voorkoms van diarree was dosisafhanklik en gewoonlik lig tot matig in erns.Ander nadelige gebeurtenisse was oor die algemeen soortgelyk aan placebo of laag in frekwensie.Geen ernstige nadelige gebeurtenisse of sterftes is aan linaklotiedbehandeling toegeskryf nie (Rao et al., Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2015).