Cagrilintide is 'n sintetiese peptied wat die werking van amilien naboots, 'n hormoon wat deur die pankreas afgeskei word wat bloedglukosevlakke en eetlus reguleer.Dit bestaan uit 38 aminosure en bevat 'n disulfiedbinding.Cagrilintide bind aan beide amilienreseptore (AMYR) en kalsitonienreseptore (CTR), wat G-proteïengekoppelde reseptore is wat in verskeie weefsels uitgedruk word, soos die brein, die pankreas en die been.Deur hierdie reseptore te aktiveer, kan cagrilintide voedselinname verminder, bloedglukosevlakke verlaag en energieverbruik verhoog.Cagrilintide is ondersoek as 'n potensiële behandeling vir vetsug, 'n metaboliese versteuring wat gekenmerk word deur oortollige liggaamsvet en verhoogde risiko van diabetes, kardiovaskulêre siektes en kanker.Cagrilintide het belowende resultate in dierestudies en kliniese proewe getoon, wat beduidende gewigsverlies en verbeterde glukemiese beheer toon by vetsugtige pasiënte met of sonder tipe 2-diabetes.
Figuur 1. Homologiemodel van cagrilintide (23) gebind aan AMY3R.(A) N-terminale deel van 23 (blou) word gevorm deur 'n amfipatiese a-heliks, diep begrawe in die TM-domein van AMY3R, terwyl die C-terminale deel voorspel word om 'n uitgebreide konformasie aan te neem wat die ekstrasellulêre deel van die reseptor.(29,30) Die vetsuur wat aan die N-terminus van 23 geheg is, prolienreste (wat fibrillasie minimaliseer), en die C-terminale amied (noodsaaklik vir reseptorbinding) word in stokvoorstellings uitgelig.AMY3R word gevorm deur CTR (grys) gebind aan RAMP3 (reseptoraktiwiteit-modifiserende proteïen 3; oranje).Die strukturele model is geskep deur die volgende sjabloonstrukture te gebruik: 'n komplekse struktuur van CGRP (kalsitonienreseptoragtige reseptor; pdb-kode 6E3Y) en 'n apo-kristalstruktuur van die 23-ruggraat (pdb-kode 7BG0).(B) Zoom op van 23 wat die N-terminale disulfiedbinding uitlig, 'n interne soutbrug tussen residu 14 en 17, 'n "leusine rits motief," en 'n interne waterstofbinding tussen residue 4 en 11. (aangepas uit Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long -Waarnemende Amylin Analoog. J Med Chem. 12 Aug. 2021;64(15):11183-11194.)
Sommige van die biologiese toepassings van cagrilintide is:
Cagrilintide kan die aktiwiteit van neurone in die hipotalamus, die breinstreek wat eetlus en energiebalans beheer, moduleer (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Cagrilintide kan die afvuur van oreksigeniese neurone, wat honger stimuleer, inhibeer en anoreksigeniese neurone aktiveer, wat honger onderdruk.Byvoorbeeld, cagrilintide kan die uitdrukking van neuropaptied Y (NPY) en agouti-verwante peptied (AgRP), twee kragtige oreksigeniese peptiede verminder, en die uitdrukking van proopiomelanokortien (POMC) en kokaïen- en amfetamien-gereguleerde transkripsie (CART) verhoog, twee anoreksigeniese peptiede, in die boogvormige kern van die hipotalamus (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Cagrilintide kan ook die versadigende effek van leptien versterk, 'n hormoon wat die liggaam se energiestatus aandui.Leptien word deur vetweefsel afgeskei en bind aan leptienreseptore op hipotalamusneurone, wat oreksigeniese neurone inhibeer en anoreksigeniese neurone aktiveer.Cagrilintide kan die sensitiwiteit van leptienreseptore verhoog en leptien-geïnduseerde aktivering van seintransduktor en aktiveerder van transkripsie 3 (STAT3), 'n transkripsiefaktor wat leptien se effekte op geenuitdrukking bemiddel (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .Hierdie effekte kan voedselinname verminder en energieverbruik verhoog, wat lei tot gewigsverlies.
Figuur 2. Voedselinname by rotte na onderhuidse toediening van Cagrilintide 23. (aangepas uit Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long-Acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):11183-11194.)
Cagrilintide kan die afskeiding van insulien en glukagon reguleer, twee hormone wat bloedglukosevlakke beheer.Cagrilintide kan glukagonafskeiding van alfa-selle in die pankreas inhibeer, wat oormatige glukoseproduksie deur die lewer voorkom.Glukagon is 'n hormoon wat die afbreek van glikogeen en die sintese van glukose in die lewer stimuleer, wat bloedglukosevlakke verhoog.Cagrilintide kan glukagonafskeiding onderdruk deur aan amilienreseptore en kalsitonienreseptore op alfa-selle te bind, wat gekoppel is aan inhiberende G-proteïene wat sikliese adenosienmonofosfaat (cAMP) vlakke en kalsiuminvloei verminder.Cagrilintide kan ook insulienafskeiding van beta-selle in die pankreas versterk, wat die opname van glukose deur die spiere en vetweefsel verbeter.Insulien is 'n hormoon wat die berging van glukose as glikogeen in die lewer en spiere bevorder, en die omskakeling van glukose na vetsure in vetweefsel, wat bloedglukosevlakke verlaag.Cagrilintide kan insulienafskeiding verbeter deur te bind aan amilienreseptore en kalsitonienreseptore op beta-selle, wat gekoppel is aan stimulerende G-proteïene wat cAMP-vlakke en kalsiuminvloei verhoog.Hierdie effekte kan bloedglukosevlakke verlaag en insuliensensitiwiteit verbeter, wat tipe 2-diabetes kan voorkom of behandel (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Cagrilintide kan ook die funksie van osteoblaste en osteoklaste beïnvloed, twee tipes selle wat betrokke is by beenvorming en resorpsie.Osteoblaste is verantwoordelik vir die vervaardiging van nuwe beenmatriks, terwyl osteoklaste verantwoordelik is vir die afbreek van ou beenmatriks.Die balans tussen osteoblaste en osteoklaste bepaal die beenmassa en sterkte.Cagrilintide kan osteoblastdifferensiasie en aktiwiteit stimuleer, wat beenvorming verhoog.Cagrilintide kan bind aan amilienreseptore en kalsitonienreseptore op osteoblaste, wat intrasellulêre seinweë aktiveer wat osteoblastproliferasie, oorlewing en matrikssintese bevorder (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun. ).Cagrilintide kan ook die uitdrukking van osteokalsien verhoog, 'n merker van osteoblast rypwording en funksie (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintide kan ook osteoklastdifferensiasie en -aktiwiteit inhibeer, wat beenresorpsie verminder.Cagrilintide kan bind aan amilienreseptore en kalsitonienreseptore op osteoklastvoorlopers, wat hul samesmelting in volwasse osteoklaste inhibeer (Cornish et al., 2015).Cagrilintide kan ook die uitdrukking van tartraat-weerstandige suurfosfatase (TRAP), 'n merker van osteoklastaktiwiteit en beenresorpsie, verminder (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Hierdie effekte kan beenmineraaldigtheid verbeter en osteoporose voorkom of behandel, 'n toestand wat gekenmerk word deur lae beenmassa en verhoogde fraktuurrisiko (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
